多维博弈，ES-SCLC一线PD-L1抑制剂联合化疗之争——CASPIAN和CAPSTONE-1解读-世界关注

*仅供医学专业人士阅读参考 引言：

小细胞肺癌（SCLC）是一种侵袭性强、预后差的恶性肿瘤。长期以来，SCLC的治疗方案一直停滞不前，亟需新的治疗方案提高临床疗效。近年来，免疫治疗在SCLC领域取得重大突破，随着IMpower133和CASPIAN研究阳性结果的公布，PD-L1抑制剂（阿替利珠单抗、度伐利尤单抗）联合化疗已成为ES-SCLC新的一线治疗标准方案。近日，国产PD-L1抑制剂阿得贝利单抗联合化疗一线治疗适应症也已获批。那么阿得贝利单抗与度伐利尤单抗有何不同？ES-SCLC一线免疫联合化疗方案未来应如何选择？

本文将结合ES-SCLC治疗困境与现状，对CASPIAN研究和CAPSTONE-01研究进行解读，以期为临床治疗的选择提供更多的参考。

迷雾重重，ES-SCLC一线治疗的困境与现状

【资料图】

SCLC是一类低分化恶性上皮性肿瘤，属于高级别神经内分泌癌，目前占所有肺癌的15%左右 ^[1,2] 。SCLC生长迅速、恶性程度高，且侵袭性强，早期易出现广泛转移 ^[1,3] 。70%的SCLC患者确诊时已发展为广泛期 ^[4] ， 5年生存率不足2% ^[5] 。 一线化疗作为ES-SCLC的“基石”药物疗效有限，且疾病进展快 （<5个月）、复发率高（>90%）、生存预后差（2年OS率仅4%） ^[6-10] 。且 由于缺少明确的靶点，既往诸多分子靶向药物纷纷折戟ES-SCLC，亟需新的治疗方案以改善ES-SCLC的治疗困 境 ^[11] 。

近年来，免疫治疗联合化疗在ES-SCLC领域取得了重大突破。然而，PD-1抑制剂与PD-L1抑制剂在ES-SCLC领域的探索结果不尽相同。纳武利尤单抗和帕博利珠单抗ES-SCLC的多项III期验证性研究均未达到预设的主要终点OS，先后撤回FDA获批的SCLC适应症 ^[12] ；国产PD-1抑制剂斯鲁利单抗的III期研究ASTRUM-005则成功取得阳性结果。

同时，PD-L1抑制剂一线治疗ES-SCLC大获成功，IMpower133、CASPIAN和CAPSTONE-1三项III期研究先后取得阳性结果 ^[15-17] ，其中阿替利珠单抗和度伐利尤单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的适应症已于2020年和2021年在国内获批，并受到国内外权威指南的一致推荐 ^[18-21] ；近日，国产PD-L1单抗阿得贝利单抗联合化疗一线治疗适应症也已获批 ^[22] 。PD-L1抑制剂联合化疗为ES-SCLC患者带来了长期生存希望。

图1 国内外权威指南ES-SCLC一线治疗推荐方案

研究思辨，CASPIAN和CAPSTONE-1研究解析

那么对于PD-L1抑制剂在ES-SCLC一线治疗中的应用，阿得贝利单抗与度伐利尤单抗之间有何不同呢？未来应如何选择合适的治疗方案呢？

CAPSTONE-1研究：阿得贝利单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC

首先，从药物本身来看，阿得贝利单抗为人源化IgG4抗体，免疫原性相对较高且结构存在稳定性 ^[23-26] 。

在研究设计上，CAPSTONE-1研究17是一项在中国47家三级医院开展的随机、双盲、安慰剂对照的III期研究，旨在探究阿得贝利单抗联合化疗用于ES-SCLC一线治疗的疗效与安全性，主要终点为OS。研究的铂类药物仅选择卡铂；免疫联合化疗组允许治疗4-6个周期；阿得贝利单抗按体重给药（20mg/kg）；维持治疗阶段，阿得贝利单抗维持间隔为每3周1次。需注意的是，CAPSTONE-1研究开展期间IMpower133和CASPIAN方案已成为一线标准治疗方案，但CAPSTONE-1研究仍以传统化疗方案进行对照 ^[17,19,27] 。

图2 CAPSTONG-1研究设计

针对患者出现疾病进展（PD）后的后续治疗方面，CAPSTONE-1研究试验组和对照组分别有23.9%和30.3%的患者后线接受抗血管生成治疗（主要为安罗替尼），10.0%和16.4%的患者后线接受免疫治疗 ^[23] 。ALTER 1202 II期研究表明，安罗替尼对比安慰剂用于SCLC三线及以上治疗，显著延长患者的PFS和OS获益 ^[28] ；中国一项回顾性研究显示，ES-SCLC在免疫治疗进展后继续使用免疫治疗，可能延长患者的生存获益 ^[29] 。后续治疗方案可能是影响生存获益的重要因素。

患者基线特征方面：CAPSTONE-1入组的均为中国人群；试验组和对照组基线脑转移患者均仅占2%（在研究报告中也指出了这一局限性，但未说明相关原因）；不吸烟患者分别占22%和23%。多项研究显示，SCLC的患者特征可能与免疫治疗的生存结局相关。既往回顾性研究提示，亚裔人群和不吸烟史是ES-SCLC患者独立的良好预后因素，相较于非亚裔、吸烟患者，亚裔、不吸烟患者的生存预后结局均更优 ^[30,31] 。

在总体疗效上，CAPSTONE-1研究显示，中位随访13.5个月，阿得贝利单抗联合化疗组较化疗组，中位OS提升了2.5个月（15.3个月 vs 12.8个月） ^[17] 。亚组分析显示，阿得贝利单抗联合化疗在肝转移人群（OS HR=0.92）中无OS获益趋势；基线伴脑转移患者比例过低暂无亚组分析结果，获益情况未知 ^[17] 。

图3 CAPSTONE-1研究：总体人群和各亚组的OS

安全性方面，阿得贝利单抗联合化疗的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率较高，达86%；最常见的3-4级TRAEs为血液学毒性，其中，中性粒细胞计数降低为76%、白细胞计数降低为46%、血小板计数减少为38%、贫血为28%。这一发现可能部分归因于亚洲患者对化疗引起的血液学不良事件的易感性更高，以及CAPSTONE-1研究中免疫联合化疗组（中位治疗6个周期）的化疗暴露高于其他SCLC研究（中位治疗4个周期） ^[17] 。

CASPIAN研究：度伐利尤单抗联合化疗一线治疗ES-SCLC

药物本身方面，度伐利尤单抗为免疫原性低、结构稳定的全人源IgG1抗体。

在研究设计上，CASPIAN是一项在23个国家、209个中心开展的随机、开放标签、Ⅲ期试验，旨在评估度伐利尤单抗联合化疗对比单纯化疗一线治疗ES-SCLC的疗效与安全性，主要终点为OS ^[32] 。研究的铂类化疗药物允许选择卡铂或顺铂, 且将铂类作为预先设定的分层因素；免疫联合化疗组只允许治疗4个周期。考虑到现阶段ES-SCLC免疫治疗联合化疗的毒性管理方面的循证医学数据偏少，免疫联合化疗治疗4个周期更符合临床实践。

图4 CASPIAN研究设计

针对患者出现PD后的后续治疗方面，CASPIAN研究后线均未接受抗血管生成治疗，接受免疫治疗的患者比例较低，试验组和对照组分别为2.2%和6.7% ^[34] 。

基线特征方面，CASPIAN研究试验组和对照组基线脑转移患者占比均为10%；不吸烟患者占8%和6%；亚裔人群占13%和16% ^[32] 。

疗效方面，CASPIAN研究中国队列显示，度伐利尤单抗联合化疗组较化疗组中位OS提升3.5个月（14.4个月 vs 10.9个月） ^[35] ；全球研究亚组分析提示，度伐利尤单抗联合化疗在脑转移人群中呈现出与总体人群一致获益趋势 ^[16] 。

图5 CASPIAN研究中国队列和全球队列各亚组的OS

安全性方面，CASPIAN研究试验组和对照组的3-4级TRAEs的发生率分别为46.0%和52.0%；度伐利尤单抗联合化疗最常见的3-4级TRAEs分别为中性粒细胞减少症（23%）、贫血（8%）、白细胞减少（6%）、中性粒细胞计数减少（6%）和血小板减少症（5%） ^[36] 。

循证医学证据丰富，CASPIAN方案的临床获益得到持续验证

纵观现阶段免疫治疗用于SCLC的研究探索，度伐利尤单抗是首个且目前唯一*在SCLC领域有3年长期随访数据的免疫治疗药物 ^[16] 。CASPIAN研究3年随访结果显示，中位随访39.4个月，度伐利尤单抗联合化疗较化疗一线治疗ES-SCLC长期持续获益，3年OS率达17.6%，为化疗组的3倍以上；且长期安全性和耐受性良好 ^[16] 。

图6 CASPIAN研究3年长期随访的OS

CASPIAN方案的临床获益在中国真实世界研究也得到有力验证：一项中国真实世界回顾性研究显示，度伐利尤联合化疗一线治疗ES-SCLC患者中位OS可达到20.0个月，中位PFS为9.8个月 ^[37] ；另一项来自山东省肿瘤医院的真实世界回顾性研究显示，PD-L1抑制剂联合化疗较单纯化疗用于ES-SCLC改善PFS获益（其中度伐利尤单抗联合化疗方案占61%），两组中位PFS分别为7.9个月和6.4个月 ^[38] 。

此外，鉴于CASPIAN方案临床试验中缺少大样本量的针对PS评分为2、选择更灵活化疗周期等特殊中国人群的疗效/安全性数据，于2020年12月开展了大型中国IIIb期研究ORIENTAL ^[39,40] 。2022 ESMO-IO大会报道了该研究的初步结果，中位随访5.7个月，≥3级AE发生率为46.4%，所有级别imAE发生率为21.9%；中位PFS为6.3个月；中位OS尚未达到，12个月OS率为55.6% ^[41] 。ORIENTAL研究的初步疗效和安全性与CASPIAN研究一致，支持度伐利尤单抗联合化疗作为ES-SCLC的一线标准治疗，期待后续结果的进一步公布。

结语

不同研究药物以及临床研究之间差异诸多，研究的解读需要从多维的角度辩证的进行综合性的分析与思考。免疫治疗联合化疗在ES-SCLC一线治疗中的应用中仍充满挑战，如治疗方案优化、高危人群的治疗选择、生物标志物的探索等等。期待度伐利尤单抗和阿得贝利单抗更多临床探索结果的公布，进而为ES-SCLC的临床治疗增添更多的证据，最大化患者的获益。

*截至2023年3月7日

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